赛业神经科学云课堂第二期：带你了解发病率第二的神经退行性疾病—帕金森综合症
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上一期我们介绍了神经退行性疾病的概念和主要分类，错过的同学可以戳这里回顾。4月11日是“世界帕金森病日”，这期我们就来了解神经退行性疾病（NDD）中的“二当家”——帕金森综合症。
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帕金森病的发现
1817年，英国内科医生詹姆斯-帕金森首先发现该疾病并对病症进行了详细描述，4月11日正是这位伟大医生的生日。不过和其他NDD一样，尽管发现很早，但目前并没有针对病因的药物或者治疗方法，只能缓解症状。
图1. 先驱：詹姆斯-帕金森[1, 2]
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帕金森病的主要症状
● 运动障碍方面，最为人们熟知的就是抖动了，准确地说应该是非自主性震颤（Involuntary Tremors），也就是无意识情况下的抖动，和我们平常得意时抖腿截然不同。
● 另一个重要的特征就是平衡能力的减弱，虽然小脑损伤也会导致类似的现象，但帕金森病中并没有小脑的病变；平衡能力减弱后为了维持动作平衡，患者的动作幅度和速度必然会随之降低，因此也体现出走路或者其他动作的迟缓。
● 此外，10%左右的患者会出现动作僵硬（Stiffness），这会影响到患者的书写能力，同一行字不自觉地越写越小也可以作为PD临床的参考依据。
● 在疾病进展过程中，语言功能和吞咽功能也会受到影响。
发生上述症状时，病情基本已经进入了中期以后。但是由于PD的大多数症状属于老年病范畴，因此早期轻微的症状很容易被家人或者朋友当做自然衰老而忽略，患者自身更加不会意识到这些早期现象背后所隐藏的问题，容易归因于疲劳或者缺少运动。有研究人员发现如果一个人的眨眼频率过低（5-10次/分钟，正常人的眨眼频率一般为12-20次/分钟）且眨眼幅度很小，可以作为PD发生的预警；面部表情僵硬也是很重要的参考，所以说太不苟言笑的人可能并非不解风情，而是可怜的帕金森患者（手动狗头）。总体而言，在早期，动作缓慢是比抖动更值得注意的，但这也是最容易忽略的。但好在帕金森早期动作缓慢的症状并非两侧同时同步发生，因此，在临床上，医生可以通过比较两只手反复快速握拳的速度，快速抬起-放下的速度等方法进行简单检测，如果没有肌肉问题或者外伤的话，两侧运动速率明显不同步，那就基本是PD没跑了。（当然还要通过其他检测手段排除其他神经疾病才行，但鉴于PD的发病率远高于其他神经疾病，所以大概率就是PD了）
图2. 帕金森病的主要症状[2,3]
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帕金森病发病率
前文已经提到帕金森病的发病率位居神经退行性疾病的第二位，全球综合发病率为0.1~0.2%，但考虑到早发型PD的发病率是极低的，50岁以后发病率开始急剧上升，从50-54岁的0.4%提高到80岁以上的4%，因此患者数量巨大。此外男性的发病率高于女性1.5倍左右。有研究发现白人的PD发病率要高于黑种人和黄种人。多项研究还指出PD的发病率正在逐年上升，而且这种上升并不只有老龄化的原因，生活习惯的改变和环境污染也很可能在其中扮演着重要的角色。
图3. 帕金森病发病率[8, 9]
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帕金森病病程发展
PD的标志性病理特征就是大脑黑质的多巴胺神经元死亡，但这种现象并非随时都能得到检测，而且也没有必要出现一点征兆就去做昂贵的PET检测。
按照一般神经退行性或类似疾病的发病特点，PD大致可以分成4个阶段：
● 第一个阶段是危险因素暴露期（Risk phase），除了没有病理表型外，生理状态也和正常人没有区别。该时期潜在的PD患者可能本身存在PD相关基因的遗传风险，也可能长期暴露于存在诱导PD的化学环境中。但这个阶段只能说提高了人们患PD的可能，并不一定会让人们后来患上PD。
● 第二阶段是临床前阶段（Preclinical phase），这个阶段神经退行性病变已经开始，但是由于并不严重，因此不会出现任何症状。不过在这个时期如果对脑脊液或者脑组织进行生化或者影像检测是有可能看到一些PD相关病理特征，但要下定论未来会发展成PD也并非十拿九稳，这个时间窗最早可以早到PD确诊的20年前，理论上是最理想的干预时期，不过现在缺少决定性的标志物或者检测手段，吃错药就麻烦了。
● 第三阶段是PD前驱期（Prodromal phase）了，这个时期轻度到中度神经退行性病变症状会大量出现，但很多并非直接表现在运动障碍上（即便有运动障碍，也很轻微），而是一些如REM睡眠问题、嗅觉障碍、抑郁等症状，但是这个时期也是结合现有手段和方法最有效的检测时期，这个时期的时间窗一般在确诊前的10年左右。
● 第四个阶段就是确诊阶段（Clinical phase）了，此时大量前文所述症状出现，黑质致密区神经元也大量死亡，病情进展加速。
图4. PD发展的四个阶段[10]
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帕金森病风险因素
那么在确诊前期，也就是运动障碍没有特别明显的时期，有哪些因素会影响到后续的发病呢？
首先，性别肯定是有关的，做男人太难了。然后就是生活习惯方面，一些提神的玩意儿貌似都可以对PD有一定的抑制作用，咖啡自不用说，有研究发现吸烟居然可以抑制PD，这就让烟民们多了一个不戒烟的理由；此外，如果生活工作环境与杀虫剂等类似化学试剂相关，而且防护不到位的话，也会提高PD发病的可能；如果发现抑郁，尿失禁，*起障碍，低血压，便秘，嗅觉异常等，也是要提高警觉的；如果亲人中有PD患者或者自己进行过基因检测发现PD相关基因异常的话，那就危险了；其他的就是一些由医生和医院才能操作的检测方式了，虽然这些检测方法大多价格不菲，但也是最靠谱的，值得注意的是如果多导图睡眠监测异常，那各位就得非常小心了！
图5. 帕金森病风险因素[9]
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PD的治疗发展进程
任何疾病的治疗方案都是逐步发展的。最开始，帕金森医生发现PD时也只是发现了症状，并没有找到可靠的治疗手段。接下来就是通过解剖发现大脑黑质中的病变是导致PD发病的元凶。进入20世纪后，致病蛋白聚集而成的路易小体被发现了；二战之后发现多巴胺的缺失是关键因素。人们首先想到的治疗方案是缺啥补啥，于是多巴胺类似物便开始应用于PD治疗，首先就是静脉注射左旋多巴胺（levodopa或L-DAPA）对PD进行治疗，后来药剂的发展可以让病患通过口服L-DAPA而方便病患自行治疗；70年代左右脱水吗啡(apomorphine)作为多巴胺激动剂也参与了对抗PD的战争；到了80年代，为了加强L-DAPA的效果，开始联合用药，用于抑制降解多巴胺的单胺氧化酶抑制剂（如selegiline ）和儿茶酚—氧位—甲基转移酶抑制剂（COMT，如tolcapone）也进入了临床实验。这些以加强多巴胺功能为核心目的的药物有成功也有失败，虽然都无法逆转疾病，但通过对它们的研究极大地加深了我们对多巴胺这种重要神经递质的理解。
当然，这些药物的共同不足就是在使用一段时间后效果会大大降低，而且很多都具有明显的副作用，毕竟脑子里的神经递质可不是能随意改变的。因此人们又针对路易小体和构成路易小体的α突触核蛋白（α-synuclein）的开发了各种治疗方案，思路主要有三条：1. 免疫治疗阻断突触和蛋白扩散；2. 抑制突触核蛋白聚集；3. 增加突触核蛋白降解清除。是不是听着非常熟悉啊，这和AD中针对Aβ的套路是一样的，结果也是大同小异，除了失败就是在前往失败的路上，当然希望正在临床的药物试验结果能打破这一局面。
基因治疗概念很早就有，主要是通过灭活病毒载体包装神经营养因子或者其他重要蛋白基因，其表达相应的蛋白来促进多巴胺合成的恢复，并调控多巴胺的代谢，如胶质细胞源性神经营养因子（GDNF和Neurturin），但动物实验中的良好效果在临床试验中却无法很好地重复。即便类似方案在非人灵长类动物模型中有效，但一用到人身上就完蛋。结果又是老调重弹，解释为人的临床病例已到晚期，神仙也救不了。不过还是有不同方案的基因疗法前赴后继地在尝试中。
总之，目前被FDA批准的PD药物还是集中在对多巴胺功能的调节上，而且，由于帕金森症大多数情况下除了有运动为主的症状以外，其他由帕金森病引起的神经问题也不能忽视，也有部分非针对PD的药物被用来缓解症状。
PD的治疗中有一种特殊的深度脑刺激（eep Brain Stimulation, DBS）疗法，这种方法其实在90年代就已经提出，是相当硬核的治疗方案。该方法是在脑中插入电极，刺激相应脑区的活动，达到缓解症状的效果，但这种方法只对特定的PD病患有效，而且在脑子里插入异物想想也挺瘆得慌的，所以不到万不得已不会选择这种疗法。但随着技术的发展，这种治疗方案的效果会逐渐变好，入侵程度在逐渐减小，因此正在逐步被病患所接受。不过其费用仍然相对高昂，效果也仅限于改善症状，疗效也会随着病程的发展而逐渐丧失，所以开发出针对病因的药物和疗法仍然是PD治疗的首要任务（但连耗资远超PD的AD的病因及治疗方案都没找到，PD看样子还得等等）。
图6. 帕金森病的治疗发展进程[11]
好了，关于PD的症状、流行病学、诊断和主要治疗方法就讲到这里，明天下午我们将着重介绍关于PD疾病研究中最为“朴实无华且枯燥”的机理部分，带你“寻找造成PD的凶手，重现案发过程”！
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1. https://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/opinion/blogs/james-parkinson-and-the-shaking-palsy/20067303.blog?firstPass=false
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Parkinson%27s_disease#Medications
3. https://www.froedtert.com/parkinsons-movement-disorders/symptoms-care
4. https://baike.baidu.com/item/%E9%82%93%E5%B0%8F%E5%B9%B3/116181?fr=aladdin
5. https://baike.baidu.com/item/%E7%A9%86%E7%BD%95%E9%BB%98%E5%BE%B7%C2%B7%E9%98%BF%E9%87%8C/ 10650011?fromtitle=%E9%98%BF%E9%87%8C&fromid=3138636&fr=aladdin
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